Zaraz po przybyciu regenta do Hiszpanii, mianowany został generalnym inkwizytorem królestwa Kastylii D. Franciszek Ximenes de Cisneros arcybiskup Toleda, a towarzyszem jego został D. Juan Enguera, biskup z Vic’u, którego postawiono na czele inkwizytorów Arragonu.
Cisneros zaczął urzędować w chwili, kiedy już rozpowszechnił się prawie spisek przeciw świętemu oficjum, z powodu wypadków w Kordubie. W szeregach osób, które odznaczały się nienawiścią ku inkwizycji, widziano nie tylko możnych panów, lecz nadto biskupów i członków kastylijskiej rady.
Taki stan nienawiści dla świętego oficjum, dał uczuć generalnemu inkwizytorowi Cisnerosowi potrzebę postępowania z jak największą roztropnością, aby nie dopuścić powszechnego zwołania kortezów, którego Hiszpani już zażądali.
Cisneros miał zdolność i wiadomości, był nawet prawym, dopóki nie został inkwizytorem. Zrodzony do wielkich przedsięwzięć, obdarzony był od natury tego rodzaju ambicją, bez której wielcy ludzie pozostaliby nieznanymi na świecie, i dla tej też ambicji przyjął urząd, stawiający go na czele instytucji, której nie sprzyjał; od tej chwili musiał ją podtrzymywać i bronić. Cisneros więcej nawet uczynił, bo sprzeciwił się wszelkim nowościom projektowanym w procedurze świętego oficjum, chociaż to co się niedawno działo w Kordobie, nauczyło go, jak ważne pociągał za sobą niewłaściwości zgubny sekret inkwizycji i nadużycia, jakich się dopuszczano w ciemnościach prowincjonalnych trybunałów.
Niemniej Cisneros prosił i wyjednał u króla pozwolenie utworzenia junty, złożonej z dwudziestu dwóch osób, najbardziej odznaczających się w królestwie, dla ukończenia spraw wytoczonych mieszkańcom Kordoby przez inkwizytora Lucerę. Ta junta przybrała nazwę katolickiej kongregacji i pierwsze posiedzenie odbyło się w Burgosie w r. 1508. Po kilkumiesięcznej pracy zawyrokowała, że świadkowie, słuchani przez Lucerę w sprawie Koduby, nie są godni żadnego zaufania, ponieważ oświadczenia ich były z sobą sprzeczne i sprawiedliwie podejrzane o złą wiarę, z powodu niepodobieństwa do prawdy i niedorzeczności. W skutek tego uwolniono obwinionych, którzy się jeszcze znajdowali w więzieniach, zalecono przywrócić cześć tak im jako i pamięci zmarłych, i postanowiono odbudować kosztem skarbu zburzone ich domy. Ten akt spóźnionej sprawiedliwości, który może nakazała roztropność, uroczyście ogłoszono w Vallallolidzie wśród oklasków ludu, mniemającego, że już skruszył jarzmo inkwizycji, która mu tylko dała zwodniczą przerwę.
Wypadki w Kordobie zmusiły także generalnego inkwizytora do jak najstaranniejszego zbadania postępowania inkwizytorów i innych urzędników świętego oficjum, ponieważ ci dopuszczali się skandalicznych stosunków z uwięzionymi kobietami. Gdy zaś to nie pierwszy raz się zdarzało, więc Cisneros za zdaniem Rady Najwyższej postanowił, iż winni takiej zbrodni skazywani będą na śmierć. Nie zbywało później na sposobności zastosowania tego prawa, jednak pozostawało bez skutku.
Podział Hiszpanii na królestwa Kastylii i Aragonii, dokonany po śmierci Filipa I, podał generalnemu inkwizytorowi myśl zmiany prowincjonalnych obrębów, jednego tylko trybunału w każdej prowincji, kiedy dotąd istniał w każdej diecezji. Lecz przez kompensatę, Cisneros wysłał inkwizytorów do wysp Kanaryjskich, dla zaprowadzenia tam świętego oficjum. W kilka lat później ustanowiono inkwizycję w Cuenzy.
Cisneros przedsiębrał niewątpliwie środki zmniejszenia działalności świętego oficjum; usunął wielu agentów, którzy nadużywali swojej władzy; ale upornym sprzeciwianiem się zaprowadzeniu reform przez lud wymaganych sprawił, że złe trwało ciągle, a liczba ofiar podczas jego dyktatury powiększyła się jeszcze bardziej, niż za jego poprzednika; to też inkwizycja w Arragonie wytrzymywać musiała jak najgwałtowniejsze napaści, dopóki królestwo to odłączone było od Kastylii. Ferdynand ujrzał się zmuszonym zwołać kortezy w r. 1510, dla wysłuchania ich przedstawień co do świętego oficjum. Deputowani głośno użalali się na nadużycia inkwizytorów, nie tylko w przedmiotach dotyczących wiary, lecz iw innych punktach obcych dogmatom, jak lichwiarstwo, bluźnierstwo, sodomia, wielożeństwo, czarnoksięstwo i inne wykroczenia* nie wchodzące w ich koinpetencję. Kortezy zawiadomiły także króla, że inkwizytorowie wtrącili się również do regulowania kontrybucji i pomnażania liczby przywilejów udzielanych im i ich familiarom, tak, że ogół podatków w uderzający sposób okazał się zmniejszony przez redukcje robione na listach kontrybentów, co zarazem w nieznośny sposób obciążało tych, którzy płacić musieli za drugich. Na koniec kortezy użalały się na śmiałość i zuchwalstwo inkwizytorów, którzy ustanawiali siebie sędziami w kwestiach wątpliwych, i uciskali %władze ilekroć takowe odmówić chciały kompetencji świętemu oficjum. Nadużycie klątw rzucanych na ludzi opierających się wdzieraniu inkwizycji, pomieściło się także w liczbie zażaleń, jakie kortezy przedstawiły królowi, którego prosiły jedynie o utrzymanie miejscowych zwyczajów i wykonywanie praw i statutów królestwa Arragonu, które on sam szanować zaprzysiągł. W reklamacjach swoich kortezy dodawały: że jawność procedury świętego oficjum, wymagana przez ustawy i zwyczaje królestwa, mogłaby zapobiec wielu nieszczęściom i upadkowi mnóstwa rodzin.
Z tego kroku kortezów król poznał usposobienie umysłów; lecz odmówił kategorycznej odpowiedzi, a poprzestał na wezwaniu deputowanych, aby na
przyszłemu zgromadzeniu, które miało nastąpić za dwa lata, przedstawili mu wszelkie fakty mogące posłużyć do poparcia ich żądania, iżby mógł wydać decyzję opartą na znajomości rzeczy. Jakoż istotnie na następnym zgromadzeniu kortezów arragońskich w r. 1512, król nie mógł odmówić przyjęcia projektowanych mu środków, stanowiących niejako traktat między monarchą a narodem. Postanowienia te zawierały dwadzieścia pięć artykułów, które prawie wszystkie ścieśniały jurysdykcję inkwizytorów^ i zmniejszały liczbę przywilejów, jakich tyle nadużywali; ale nie obmyślano żadnej uchwały co do jawności inkwizytorialnego postępowania, w systemie konfiskacji nic prawie nie zmieniono.
Tymczasem chociaż w zasadzie król nie udzielił wszystkiego, czego się kortezy spodziewały, pożałował wkrótce, że traktat ten podpisał; a wsparty intrygami inkwizytorów, żądał i wyjednał u papieża zwolnienie od złożonej kortezom przysięgi i zwrócił trybunałom świętego oficjum wszelkie prawa, których poprzednio używały. Takie postępowanie króla, przeraziło cały kraj; lud powstał wszędzie, a Ferdynand z obawy powszechnego buntu, musiał odrzec się uzyskanego breve i skłonić papieża do zatwierdzenia rozporządzeń kortezów. Monarcha ten byłby uniknął tak zawstydzającego cofnięcia się, a lud nie byłby wymagał od niego żadnych usprawiedliwień, gdyby nie był żartował ze swojego słowa i przysięgi.
Gdy kortezy Arragonu walczyły z inkwizycja i królem, tymczasem nowi chrześcijanie kastylijscy ofiarowali Ferdynandowi sto tysięcy dukatów złotem na koszty wojny, jaką zamierzał wypowiedzieć siostrzeńcowi swojemu królowi Nawarry, pod warunkiem, że nowe prawo państwowe ustanowi jawność wszelkich spraw inkwizycji. Ferdynand miał przyjąć, wtem Cisneros uwiadomiony o propozycji nowych chrześcijan, oddał mu do rozporządzenia znaczną summę, byle tylko zaniechał projektu reformy. Król wolał pieniądze generalnego inkwizytora i zostawił rzeczy w dawnym stanie. Nieco później, gdy Karol austriacki, wnuk Ferdynanda, tyle potem sławny pod imieniem Karola piątego, był we Flandryi i zamierzał udać się do Hiszpanii, nowi chrześcijanie znowu pod tym warunkiem ofiarowali mu osiem tysięcy talarów złotem na koszty jego podroży. Wszystkie uniwersytety i wszyscy światli ludzie w Hiszpanii, we Flandrii, których radzono się co do tej propozycji, jednogłośnie oświadczali, że objawienie nazwisk i całych zeznań świadków podczas procedury, było zgodne z prawem natury, z prawem boskim i ludzkim; ale generalny inkwizytor Cisneros czym prędzej wysłał delegatów do króla, i tak zręcznie rzecz przeprowadził, że Karol zostawił cały interes do decyzji po swoim przybyciu do Hiszpanii.
A tak kardynał generalny inkwizytor Ximenes de Cisneros, jeden z najżarliwszych zwolenników reform inkwizycji dopóki był tylko arcybiskupem, został najuporczywszym obrońcą ważnych nadużyć popełnianych przez inkwizytorów, skoro tylko stanął na ich czele, i po dwakroć sprawił, że sposób postępowania świętego oficjum nie uległ prawie żadnej ze zmian, o które naród hiszpański, od czasu ustanowienia nowoczesnej inkwizycji, tak głośno się dopominał.
Przez jedenaście lat inkwizytorialnego zarządu Ximenesa Cisnerosa, oficjum święte spaliło osobiście 3,564 indywidua oboje płci, a 1,232 w wyobrażeniach; 48,059 nieszczęśliwych jednocześnie skazano na uwięzienie, na galery i inne kary, zawsze z konfiskatą majątków. Z tego wynika, że liczba skazanych, wciągu jednego roku, zwykle wynosiła 4,805 osób, co niezaprzeczenie dowodzi, iż Cisneros, mimo pierwotnie dobrego usposobienia, w porównaniu wyprawił daleko więcej aulo-da-fe, aniżeli jego poprzednik Deza. Cisneros umarł 8 listopada 1517 r. na początku panowania Karola V. Ze względów politycznych na kilka miesięcy przed śmiercią, zażądał na towarzysza kardynała Adriana de Florencio który był czwartym inkwizytorem Hiszpanii i pełnił te obowiązki do chwili swego wstąpienia na tron papieski